Năm 1428, Lê Lợi lên ngôi Hoàng đế, tức Lê Thái Tổ. Nguyễn Xí được phong chức Long hổ tướng quân Suy trung bảo chính công thần, đặc ân khai quốc.

Năm 1429, khi khắc biển công thần, Nguyễn Xí được xếp hàng thứ 5, được phong làm Huyện hầu, Được Ban quốc tính Họ Vua .

Năm 1433, hoàng đế Lê Thái Tổ mất , ông cùng Phạm Vấn, Lê Sát, Lê Ngân nhận di chiếu của Lê Lợi phò Thái tử Lê Nguyên Long lên ngôi , tức hoàng đế Lê Thái Tông lúc mới 10 tuổi, ông giữ chức phụ nhiếp chính cai giáo hoàng đế.

Năm 1437, Lê Thái Tông phong ông làm chức quan Chính sự kiêm Tri từ tụng.Ngày 4 tháng 8, năm 1442, Lê Thái Tông đến trại Vải của nhà Hành khiển Nguyễn Trãi. Ngay tại trại Vải này Hoàng đế lại bạo bệnh rồi băng hà.[5].

Năm 1442, hoàng đế Lê Thái Tông mất ở tuổi 20, ông cùng Trịnh Khả, Lê Thụ nhận di chiếu phò hoàng đế Lê Nhân Tông.

Ngày 12 tháng 8, đại thần là Trịnh Khả, Nguyễn Xí, Lê Thụ nhận di mệnh cùng với Đinh Liệt, Lê Bôi, tôn Hoàng thái tử Bang Cơ lên ngôi, lúc đó mới 2 tuổi. Lấy năm sau làm Thái Hòa (大和) ,ông giữ chức phụ chính đại thần.

Năm Thái Hòa thứ nhất, tháng 2, Quí Hợi (1443), Lê Nhân Tông cùng quần thần mang kim sách dâng tôn hiệu Hoàng thái hậu cho Thần phi[6]. Các đại thần dâng tờ biểu mong bà buông rèm nhiếp chính, bà khiêm nhường không chịu nhận. Quần thần dâng biểu lần thứ 4, bà mới nhận lời[7].

Năm 1445, vua Nhân Tông còn nhỏ, thái hậu Nguyễn Thị Anh nhiếp chính, ông làm Nhập nội Đô đốc , nhận lệnh cùng Lê Thận mang quân đi đánh Chiêm Thành, nhưng chưa đi thì bị quyền thần tố cáo tội lỗi nên bị bãi chức. Năm 1448 Nguyễn Xí được phục hồi chức Thiếu bảo tri quân dân sự.[6]Năm 1450 ông được thăng chức Thái Bảo giúp việc chính sự.

Tháng 10 năm 1459, anh khác mẹ Nhân Tông là Lạng Sơn vương Lê Nghi Dân làm binh biến giết thái hậu Nguyễn Thị Anh và hoàng đế Nhân Tông. Nghi Dân lên ngôi hoàng đế, đặt niên hiệu Thiên Hưng. Các đại thần Đỗ Bí, Lê Thụ, Lê Ngang mưu lật đổ vua Thiên Hưng bị bại lộ đều bị giết. Thái bảo Nguyễn Xí bàn mưu với Lê Lăng (con Lê Triện), Lê Niệm (cháu nội Lê Lai) đảo chính lần nữa nhằm lật đổ Nghi Dân.

Ngày 6 tháng Sáu âm lịch năm 1460, Nguyễn Xí phát động binh biến, chém bầy tôi thân cận của Nghi Dân là Phạm Đồn, Phan Ban ở Nghị sự đường, nắm lấy cấm binh, đóng chặt cửa thành, sai Lê Ninh Thuận bắt vây cánh và phế vua Thiên Hưng làm Lệ Đức hầu, rước con út của Thái Tông là Tư Thành lên ngôi, tức là hoàng đế Lê Thánh Tông, mở ra một thời kỳ thịnh trị kéo dài 38 năm.[8]

Tháng 6 năm 1460, Nguyễn Xí được phong làm Khai phủ nghi đồng tam ty, Nhập nội kiểm hiệu thái phó Bình chương quân quốc trọng sự Á quận hầu, giúp việc chính sự, ban túi kim ngư, kim ngân phù (ấn bạc), 5000 Mẫu đất làm đất phong. Tháng 10 năm đó ông được phong làm Sái quận công.

Năm 1462, con Nguyễn Xí là Nguyễn Sư Hồi không hợp cánh với một số đại thần nên làm thơ vứt ra đường để vu cho họ làm loạn nhưng việc bị phát giác. Vua Thánh Tông nể công lao của ông nên không trị tội Sư Hồi.[9] Năm đó ông được phong chức Nhập nội hữu tướng quốc. Năm 1463 lại được phong chức Thái úy Cương Quốc Công.

Năm 1465, Nguyễn Xí qua đời, thọ 69 tuổi, được truy tặng làm Thái sư, thụy là Nghĩa Vũ.

Hết tang, năm 1467, vua Lê Thánh Tông lại cho dựng đền thờ theo chế độ quốc tạo, quốc tế và lệnh cho Trạng nguyên Nguyễn Trung Trực viết văn bia phong thần là: "Thượng đẳng phúc thần, Hiển uy chính nghị anh kiệt Trung trinh đại vương".

Năm Hồng Đức thứ 15 (1484), tặng làm Cương quốc công, Sau ban sắc phong thần "Thượng đẳng phúc thần, Hiển uy chính nghị anh kiệt trung trinh Đại vương", dựng đền ở xã Nghi Hợp, huyện Nghi Lộc, tỉnh Nghệ An.[10]

Năm 1485 Lê Thánh Tông truy phong cho cha Nguyễn Xí làm Thái bảo Đình Quận công Nguyễn Hội và anh trai Phiêu kỵ Thượng tướng quân, Thái phó Nguyễn Biện.

Theo Đại Việt thông sử, ông có 16 con trai và 8 con gái. Con cháu Nguyễn Xí về sau theo giúp nhà Lê trung hưng.[11]